Hantingtono liga (HL) ilgą laiką buvo laikoma nepagydoma, tačiau naujausi tyrimai suteikia vis daugiau vilčių.
HL – tai progresuojanti, paveldima smegenų liga, pažeidžianti judesius, mąstymą ir emocijas. Gydytojai dažniausiai diagnozuoja ligą tada, kai ryškiai pasireiškia judėjimo sutrikimai – dažniausiai 30–50 gyvenimo metais. Nuo pirmųjų aiškių simptomų pasireiškimo pacientai vidutiniškai gyvena dar apie 15–20 metų.
Visame pasaulyje Hantingtono liga serga maždaug penki iš 100 000 žmonių. Nors ši liga nėra tokia dažna kaip Alzheimerio liga, ji paprastai prasideda gerokai anksčiau – dažnai dar tada, kai žmonės aktyviai dirba ir augina vaikus.
Deja, kol kas ligos išgydyti neįmanoma. Tačiau keli nauji moksliniai darbai, atlikti mūsų ir kitų tyrėjų komandų, leidžia manyti, kad situacija gali keistis.
Ilgą laiką nuo XIX a. vidurio, kai ši liga buvo aprašyta, jos priežastis išliko neaiški. Tik 1993 m. nustatyta, kad Hantingtono ligą sukelia trijų DNR bazių (C, A ir G) pasikartojančių sekų pailgėjimas Hantingtono (HTT) gene. Dėl to gaminasi pakitusios struktūros hantingtono baltymas, kuris yra toksiškas smegenų ląstelėms.
Šiame gene yra sritis, kurioje CAG seka kartojasi daug kartų. Sveiki žmonės turi iki 35 kartų pasikartojančią CAG seką. Jei kartojimų yra daugiau nei 39, ligos išsivystymas yra beveik neišvengiamas. Kuo šių pasikartojimų daugiau, tuo jaunesniame amžiuje dažniausiai prasideda ligos simptomai.
Be paveldėto CAG sekos ilgio, ši seka tam tikrose ląstelėse žmogaus gyvenimo eigoje dar gali toliau pailgėti – tai vadinama somatine ekspansija.
1993 m. atradimas sukėlė didelį susidomėjimą ir viltis. Visų pirma atsirado galimybė nustatyti, kuriems šeimos nariams, turintiems ligos atvejų giminėje, liga išsivystys. Tuo metu, dirbdami su HL sergančiais pacientais, labai jaudinomės dėl etinių ir psichikos sveikatos aspektų: itin išaugo genetinio konsultavimo ir psichologinės pagalbos poreikis.
Antra, manyta – kaip paaiškėjo, pernelyg optimistiškai – kad gana greitai atsiras ir veiksmingas gydymas.
Per daugelį metų atlikta daug tyrimų su žmonėmis, turinčiais HL sukeliančią geno ekspansiją likus 15 metų iki numatomų simptomų, o kai kuriais atvejais – net 25 metams iki jų. Nustatyta, kad dar iki aiškių judesių sutrikimų pasireiškia mąstymo, nuotaikos ir smegenų struktūros pokyčiai.
Ypač anksti pokyčiai prasideda smegenų srityje, vadinamoje striatumu, kuri yra svarbi judesių kontrolei. Čia nyksta tam tikros nervinės ląstelės – vadinamieji GABAerginiai vidutiniai dygliuotieji neuronai. Ligai progresuojant, pažeidimas plinta į kitas sritis, tokias kaip žievė, atsakinga už mąstymą, ir baltoji medžiaga, jungianti skirtingas smegenų sritis tarpusavyje.
Pagaliau – tikra pažanga
Visai neseniai pasirodė viltingų rezultatų gydant HL. Klinikinių tyrimų vadovai – Sarah Tabrizi ir Edwardas Wildas iš Londono universiteto koledžo (UCL).
Nors šie tyrimai dar nėra iki galo recenzuoti ir paskelbti mokslo žurnaluose, jų rezultatai jau pristatyti spaudos pranešimuose. Klinikinio tyrimo metu 29 pacientams, kuriems buvo aiškiai diagnozuota Hantingtono liga ir kurie buvo 25–65 metų amžiaus, buvo taikyta genų terapija AMT‑130.
Ši genų terapija sumažina toksiško mutantinio hantingtono baltymo gamybą. Tyrimo rezultatai parodė lėtesnį kognityvinių funkcijų blogėjimą pagal standartinius neuropsichologinius testus – ypač reikšmingas buvo pažintinių procesų greičio ir skaitymo gebėjimų išsaugojimas.
Svarbiausia gydytojams – tai, kad per trejų metų stebėseną sumažėjo neurofilamento lengvosios grandies (angl. neurofilament light) koncentracija smegenų skystyje. Šis baltymas yra bendras neurodegeneracijos žymuo, ir jo sumažėjimas net žemiau pradinio lygio leidžia manyti, jog genų terapija ne tik neslepia simptomų, bet ir gali aktyviai saugoti smegenų ląsteles nuo žūties.
Tikimasi, kad ateityje šį gydymą bus galima taikyti ankstyvesnėse ligos stadijose, kai dar nėra ryškių simptomų, taip užkertant kelią didesniems smegenų pažeidimams.
Tokia intervencija žmonėms, turintiems HL sukeliančią geno ekspansiją, galėtų padėti išsaugoti kognityvines funkcijas, pagerinti emocinę būseną, sumažinti judesių sutrikimus. Tai ne tik gerintų gyvenimo kokybę, bet galbūt ir pailgintų gyvenimo trukmę.
Jaunų suaugusiųjų tyrimas
Ši pažanga buvo viena iš paskatų mūsų naujam darbui – tai bendras Londono universiteto koledžo (UCL) ir Kembridžo universiteto projektas „HD-Young Adult Study“ (HL jaunų suaugusiųjų tyrimas).
Tyrime dalyvavo 131 žmogus: 64 asmenys, turintys Hantingtono ligą sukeliančią geno ekspansiją, ir 67 sveiki kontroliniai dalyviai. Visi jie buvo tiriami gerokai iki numatomos ligos pradžios – vidutiniškai likus apie 24 metams iki prognozuojamų pirmųjų simptomų.
Buvo surinkta išsami informacija apie dalyvių mąstymo gebėjimus, nuotaiką, elgesį, atlikti smegenų vaizdinimo tyrimai ir išanalizuoti kraujo bei kitų organizmo skysčių rodikliai, padedantys įvertinti smegenų ląstelių būklę.
Ankstyvuoju etapu pastebėjome padidėjusius kai kuriuos neurodegeneracijos žymenis, tačiau smegenų tūrio ir kognityvinių funkcijų pokyčiai buvo dar nedideli.
Žinodami, kad striatumo grandinės yra pažeidžiamos labai anksti, norėjome išsiaiškinti, ar šiuo labai ankstyvu ligos laikotarpiu sutrinka kognityvinis lankstumas – gebėjimas lanksčiai keisti mąstymo strategijas ir perspektyvas. Ši funkcija priklauso nuo tų pačių neuroninių tinklų, kurie nukenčia HL atveju.
Iš tiesų nustatėme lengvą, bet jau aptinkamą kognityvinio lankstumo sutrikimą, kuris buvo susijęs su ryšio tarp šių smegenų sričių pokyčiais. Ši dalyvių grupė buvo pakartotinai tirta po maždaug 4,5 metų, ir tuomet pokyčiai daugelyje rodiklių tapo akivaizdesni.
Bendradarbiaudami su Glazgo universitetu taip pat ištyrėme somatinę ekspansiją – tai procesas, kai CAG seka tam tikrose ląstelėse gyvenimo eigoje dar labiau pailgėja. Paaiškėjo, kad somatinės ekspansijos greitis yra labai svarbus rodiklis: kuo ji vyksta sparčiau, tuo greičiau progresuoja liga.
Šis tyrimas buvo pirmasis, realiu laiku parodęs, kad gyviems žmonėms somatinės ekspansijos greitis gali paaiškinti, kodėl du asmenys, paveldėję vienodo ilgio CAG seką HTT gene, vis tiek gali susirgti skirtingu amžiumi.
Pakartotiniai tyrimai parodė jau aiškesnius kognityvinius sutrikimus, tačiau jie buvo gana specifiniai – daugiausia susiję su pastangų reikalaujančia, ilgalaike dėmesio koncentracija. Mūsų duomenys atskleidė ankstyvus ir nuoseklius dėmesio išlaikymo sutrikimus žmonėms, turintiems pailgėjusią CAG seką. Šie sutrikimai buvo susiję su smegenų tinklų pokyčiais apatinėje kaktinėje vingyje – srityje, kuri atsakinga už dėmesio kontrolę – dar gerokai iki judėjimo simptomų atsiradimo.
Įdomu tai, kad ši smegenų sritis taip pat susijusi su dėmesio išlaikymo sunkumais žmonėms, sergantiems ADHD (dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimu), kaip nustatėme anksčiau atliktame tyrime. Tai leidžia manyti, kad labai ankstyvoje HL stadijoje pastebimi dėmesio sutrikimai gali atspindėti ne tiek neurodegeneracinį, kiek neurovystymosi procesą.
Gydymo langas – dešimtmečiais anksčiau
Mūsų tyrimų rezultatai rodo, kad egzistuoja vadinamasis „gydymo langas“, kuris gali trukti net kelis dešimtmečius iki pirmųjų judėjimo sutrikimų. Šiuo laikotarpiu žmonės, turintys HL geno ekspansiją, išoriškai funkcionuoja normaliai, tačiau modernūs tyrimo metodai jau fiksuoja subtilius, ankstyvus smegenų pažeidimo požymius.
Tokio ankstyvo ligos žymenų nustatymas yra labai svarbus planuojant ateities klinikinius tyrimus. Norint įvertinti, ar naujas gydymas veikia, reikia objektyvių, jautrių rodiklių, kurie parodytų, ar pavyksta sulėtinti ar sustabdyti neurodegeneraciją ir išlaikyti gerą gyvenimo kokybę.
Be to, kai bus patvirtinti vaistai, galintys lėtinti ligos progresavimą, o ne tik palengvinti simptomus, juos bus galima taikyti būtent šiame ankstyvame etape. Tokiu būdu būtų galima reikšmingai pagerinti žmonių savijautą, kasdienį funkcionavimą ir psichologinę gerovę.
Viliamės, kad sparčiai gilėjantis supratimas apie Hantingtono ligą ir pažanga kuriant naujus gydymo metodus artimiausioje ateityje atneš didelę naudą pacientams ir jų šeimoms.
