Suvokti, kaip paprastos ląstelės virsta riebalų ląstelėmis, yra itin svarbu kovojant su tokiomis ligomis kaip nutukimas ir 2 tipo diabetas. Naujasis tyrimas pateikia svarbių užuominų, kaip būtų galima sustabdyti šį virtimą ir taip pristabdyti riebalų kaupimąsi organizme.
Korėjos Pažangiųjų mokslų ir technologijų instituto mokslininkų komanda išsamiai ištyrė baltymą PPARγ, laikomą pagrindiniu riebalų ląstelių susidarymo reguliuotoju. Kai PPARγ yra aktyvus, jis įjungia genų tinklą, kuris ląstelę pastūmėja tapti ir išlikti riebaline ląstele – adipocitu.
Analizuodami pelių ląsteles ir pelių modelius, tyrėjai nustatė, kad PPARγ „nurodymus“ gaminti riebalų ląsteles gali blokuoti tam tikras epigenetinis jungiklis. Epigenetinis reiškia, kad reguliuojama ne pati DNR seka, o tai, kaip genai yra įjungiami ar išjungiami.
„Šis tyrimas pirmasis parodė, kad adipocitų diferenciacija yra tiksliai valdoma epigenetiniu lygmeniu, o ne vien paprastu genų reguliavimu“, – aiškina molekulinis biologas Dae-Sik Lim.
Esminį vaidmenį šiame procese atlieka du baltymai – YAP ir TAZ, priklausantys vadinamajam Hippo signaliniam keliui. Hippo kelias yra vienas pagrindinių mechanizmų, reguliuojančių mūsų organų dydį: jis lemia, ar ląstelės turi dalytis, žūti ar virsti tam tikru specializuotu tipu, pavyzdžiui, riebalų ląstelėmis.
Jau anksčiau buvo žinoma, kad YAP ir TAZ kažkaip trukdo riebalų ląstelių formavimuisi, tačiau tiksli jų veikimo schema nebuvo aiški. Šis tyrimas leidžia daug tiksliau pažvelgti į mechanizmą – tarsi atverti automobilio variklio dangtį ir pamatyti, kaip viskas iš tikrųjų veikia.
Tyrėjų teigimu, jų atlikta visapusiška genomų analizė parodė, kaip Hippo–YAP/TAZ kelias reguliuoja metabolinių ląstelių likimą per epigenetinį perprogramavimą.
Buvo nustatyta, kad YAP ir TAZ inicijuoja cheminę reakcijų grandinę, kuri išjungia tuos genus, kuriuos PPARγ bando aktyvuoti, kad ląstelė virstų riebaline. Kitaip tariant, jei PPARγ stumia ląstelę riebalų ląstelės link, YAP ir TAZ gali šią instrukciją perrašyti ir išlaikyti ląstelę mažiau specializuotą.
Įprastomis sąlygomis YAP ir TAZ aktyvumą griežtai riboja Hippo signalinis kelias – jis veikia tarsi šių baltymų stabdžiai.
Tyrėjai patikrino, kas nutinka, kai Hippo kelias pelėms išjungiamas, t. y. kai YAP ir TAZ stabdžiai atleidžiami. Paaiškėjo, kad tapę hiperaktyvūs YAP ir TAZ priverčia esamas riebalų ląsteles tarsi žengti žingsnį atgal savo vystymosi kelyje.
Šios riebalų ląstelės visiškai negrįžo į kamieninių ląstelių būseną, tačiau prarado daugelį tipiškų riebalų ląstelių savybių ir ėmė elgtis labiau kaip pirmtakės ląstelės.
Galutinis šio darbo rezultatas – gerokai aiškesnis supratimas, kaip riebalų ląstelių gamyba gali būti pagreitinta arba pristabdyta. Kol kas šie rezultatai gauti tik su pelėmis, tačiau jie atveria svarbių galimybių tolesniems tyrimams.
Per didelis riebalų kiekis organizme arba riebalų kaupimasis netinkamose vietose siejamas su daugybe sveikatos problemų. Be to, kai riebalų ląstelės jau susiformuoja, jų labai sunku visiškai atsikratyti: metant svorį jos paprastai tik susitraukia, o ne visiškai išnyksta.
Geriau supratus, kaip PPARγ skatina arba neskatina ląsteles tapti riebalinėmis, ateityje būtų galima sukurti naujų metabolinių ligų gydymo būdų. Šiame tyrime padaryti atradimai leidžia tikėtis, kad bus galima tiksliau nukreipti terapijas prieš riebalų kaupimąsi, tačiau tam reikės dar daug eksperimentų ir saugumo tyrimų.
Pasak D. S. Limo, šis darbas sukūrė svarbų pagrindą gerokai gilesniam adipocitų tapatybės pokyčių mechanizmų supratimui ir ilgainiui – asmeninių gydymo strategijų metabolinėmis ligomis sergantiems pacientams kūrimui.
