Mokate brangiai, bet svoris nekrenta: atskleista, kodėl „Ozempic“ neveikia kas dešimtam žmogui
Naujas tyrimas rodo, kad tam tikri genetiniai variantai, kuriuos turi maždaug 10 proc. gyventojų, gali lemti silpnesnį GLP-1 vaistų poveikį gydant 2 tipo diabetą. Prie šių preparatų priskiriami ir plačiai žinomi „Ozempic“ bei „Wegovy“.
Šie vaistai pavadinti pagal hormoną gliukagoną primenantį peptidą-1 (GLP-1), kurį jie imituoja. Sergant 2 tipo diabetu tai padeda reguliuoti cukraus kiekį kraujyje: skatinama insulino gamyba ir lėtinamas virškinimas.
Vis dėlto GLP-1 preparatų poveikis sergantiesiems 2 tipo diabetu gali smarkiai skirtis. Tarptautinė mokslininkų komanda siekė išsiaiškinti, ar tam įtakos turi genetika.
Tyrėjai dėmesį sutelkė į fermentą PAM (peptidilglicino alfa-amiduojanti monooksigenazė) ir jį koduojantį geną. Maždaug 1 iš 10 žmonių turi PAM geno variantų, galinčių trikdyti hormonų aktyvinimą, įskaitant GLP-1. Be to, PAM variantai dažniau aptinkami tarp diabetu sergančių žmonių.
„Kai diabeto klinikoje gydau pacientus, matau labai didelę reakcijų į GLP-1 pagrindu sukurtus vaistus įvairovę, o kliniškai prognozuoti atsaką būna sunku“, – teigė endokrinologas Mahesh Umapathysivam iš Adelaidės universiteto Australijoje.
„Tai pirmas žingsnis link to, kad žmogaus genetinė sandara padėtų priimti geresnius sprendimus renkantis gydymą“, – pridūrė jis.
Analizėje mokslininkai palygino 19 žmonių, turinčių PAM geno variantą p.S539W, su 19 atrinktų kontrolinės grupės dalyvių. Jie vertino, kaip organizmas susidoroja su cukraus turinčiu gėrimu.
Netikėtai paaiškėjo, kad p.S539W variantą turinčių žmonių organizme GLP-1 būna daugiau. Tačiau tyrėjai nustatė, kad šis variantas sukuria atsparumą GLP-1: hormonas nėra tinkamai apdorojamas, todėl didesnis jo kiekis nelemia stipresnio biologinio poveikio.
„Nors PAM variantą turinčių žmonių kraujyje cirkuliuoja didesnis GLP-1 kiekis, nematėme įrodymų, kad biologinis aktyvumas būtų didesnis“, – sakė endokrinologė Anna Gloyn iš Stanfordo universiteto.
„Jų cukraus kiekis kraujyje nemažėjo greičiau. Tam pačiam biologiniam efektui pasiekti reikėjo daugiau GLP-1, o tai reiškia, kad jie buvo atsparūs GLP-1“, – aiškino ji.
Kadangi rezultatai buvo netikėti, mokslininkai atliko papildomus bandymus su pelėmis, kurioms buvo išjungtas PAM genas. Nesant PAM fermento, pelėms taip pat išryškėjo GLP-1 atsparumo požymiai: nepaisant padidėjusio GLP-1 lygio, cukraus kiekis kraujyje išliko prastai reguliuojamas.
Vėliau komanda analizavo klinikinių tyrimų duomenis, apimančius 1 119 dalyvių, ir tikrino, ar specifinius PAM variantus turintys žmonės prasčiau reaguoja į GLP-1 vaistus. Rezultatai vėl patvirtino hipotezę: standartinius PAM variantus turintys dalyviai į GLP-1 vaistus reagavo geriau nei tie, kurie turėjo kitokius variantus. Toks ryšys nebuvo pastebėtas vertinant kitus bandytuosius vaistus nuo diabeto.
Tyrėjai pabrėžia, kad dar reikia išsiaiškinti tikslius mechanizmus, kurie neleidžia GLP-1 preparatams veikti dalies pacientų. Taip pat siūloma nagrinėti PAM genų ir GLP-1 vaistų, skiriamų svorio mažinimui (paprastai didesnėmis dozėmis), sąsajas.
Manoma, kad ateityje genetiniai tyrimai galėtų padėti iš anksto įvertinti, ar GLP-1 gydymas bus veiksmingas konkrečiam 2 tipo diabetu sergančiam žmogui. Tai leistų sutaupyti laiko ir lėšų, kurios dabar gali būti išleidžiamos neveiksmingiems vaistams.
Kita galimybė – pritaikyti pačius GLP-1 preparatus taip, kad jie aplenktų PAM variantų sukuriamą atsparumą, tačiau šioje srityje, anot mokslininkų, dar tik pirmieji žingsniai.
„Farmacijos bendrovėms labai įprasta rinkti klinikinių tyrimų dalyvių genetinius duomenis“, – sakė A. Gloyn.
„Kalbant apie naujesnius GLP-1 vaistus, būtų naudinga įvertinti, ar yra genetinių variantų, tokių kaip PAM, galinčių paaiškinti, kodėl dalis pacientų į gydymą reaguoja prastai“, – pridūrė ji.
„Egzistuoja ištisa vaistų klasė, didinanti jautrumą insulinui. Todėl galbūt galime sukurti vaistus, kurie didintų jautrumą GLP-1, arba rasti GLP-1 formulių, pavyzdžiui, ilgesnio veikimo, kurios padėtų išvengti GLP-1 atsparumo“, – teigė mokslininkė.
Tyrimas publikuotas mokslo žurnale Genome Medicine.
