Mokslininkai įminė didžiausią Alzheimerio mįslę: štai kokia slapta kova pražudo smegenų ląsteles
Alzheimerio ligos kilmė iki šiol kelia ginčų, tačiau naujas tyrimas siūlo paaiškinimą: liga gali prasidėti dėl dviejų svarbių baltymų konkurencijos smegenų ląstelėse.
Alzheimerio liga, dažniausia demencijos forma, seniai siejama su dviejų baltymų sankaupomis smegenyse – amiloido beta ir tau. Naujausiame darbe šie du procesai sujungiami į vieną modelį, kurį tyrėjai vadina vienijančia teorija. Jų teigimu, ji padeda suderinti iki šiol tarpusavyje prieštaravusias idėjas apie tai, kas iš tiesų lemia ligos vystymąsi.
Amiloido beta peptidai – tai lipnios didesnio baltymo dalys, kurios linkusios sulipti ir formuoti plokšteles. Manoma, kad tokios plokštelės gali pradėti kauptis net maždaug prieš 20 metų iki pasirodant pirmiesiems simptomams.
Vis dėlto dalis tyrimų rodo, kad tau raizginiai – netaisyklingai susilanksčiusių tau baltymų mazgai, besiformuojantys sergančiuose neuronuose – gali tiksliau atspindėti pažintinių funkcijų būklę nei amiloido beta plokštelės.
Įprastai tau baltymas stabilizuoja mikrovamzdelius – ląstelės vidinį „karkasą“. Tačiau sergant Alzheimerio liga tau atsiskiria nuo mikrovamzdelių ir ima trikdyti ląstelės veiklą.
Nors pastaraisiais metais ir amiloido beta, ir tau reikšmė buvo ne kartą permąstoma, šie du požymiai išlieka vieni svarbiausių Alzheimerio ligos tyrimų objektų. Mokslininkai bando atsakyti į klausimus, kas atsiranda pirmiau, kokį poveikį daro kiekvienas procesas ir ar jie sukelia ligą, ar tik ją lydi.
„Be demencijos, Alzheimerio diagnozei reikalingos ir amiloido beta, ir tau sankaupos smegenyse“, – aiškina Kalifornijos universiteto Riversaide chemijos profesorius Ryanas Julianas, tyrimo vyresnysis autorius. „Tačiau daugelis laboratorijų susitelkia į vieną iš jų, ignoruodamos kitą.“
Siekdami tai patikrinti, Julianas ir jo kolegos atliko baltymų jungimosi tyrimų seriją, daugiausia dėmesio skirdami tam, kaip amiloido beta ir tau sąveikauja mikrovamzdelių aplinkoje.
Tyrėjai pastebėjo, kad amiloido beta peptidų seka panaši į tą tau baltymo dalį, kuri prisitvirtina prie mikrovamzdelių. Tuomet jie sumaišė abu baltymus tirpale kartu su tubulinu – mikrovamzdelių „statybine“ medžiaga.
„Mūsų darbas rodo, kad amiloido beta ir tau konkuruoja dėl tų pačių prisijungimo vietų mikrovamzdeliuose, o amiloido beta gali neleisti tau tinkamai atlikti savo funkcijos“, – teigia Julianas.
Naudodami fluorescenciškai pažymėtą amiloido beta, mokslininkai galėjo matyti, kada šie peptidai „perima“ prisijungimo vietas, kurias įprastai naudoja tau baltymai.
Tyrėjai taip pat bandė „suvilioti“ amiloido beta kitu dažnu baltymu – mioglobinu, tačiau nustatė, kad amiloido beta vis tiek labiau linkęs jungtis prie mikrovamzdelių. Tai leidžia manyti, kad jis neprisitvirtina atsitiktinai prie bet kurio baltymo tirpale.
Remdamiesi gautais duomenimis, autoriai kelia hipotezę, kad gali būti rastas sprendimas vadinamajam „vištos ir kiaušinio“ klausimui, kas atsiranda pirmiau – amiloido beta ar tau patologija. Vis dėlto pabrėžiama, kad eksperimentai atlikti su išgrynintų baltymų mišiniais, o reali baltymų elgsena ląstelėse yra gerokai sudėtingesnė.
Jei amiloido beta išstumia tau iš įprastų prisijungimo vietų, kaip rodo šie tyrimai, tuomet tai galėtų paaiškinti, kodėl tau ima formuoti raizginius, o mikrovamzdeliai praranda stabilumą. Dėl to sutrinka esminės neuronų funkcijos ir galiausiai gali įvykti ląstelių žūtis.
„Esminis skirtumas yra suvokimas, kad tau pats savaime nepradeda patologijos, o problemiškas tampa po to, kai jį išstumia amiloido beta“, – rašo Julianas ir bendraautoriai.
Jie taip pat teigia, kad pagrindinis toksiškumo šaltinis smegenų ląstelėms gali būti būtent tau išstūmimas ir dėl to atsirandantis mikrovamzdelių veikimo sutrikimas, o ne vien plokštelių ar raizginių kaupimasis, nors šie procesai, pasak autorių, dar labiau apsunkina ląstelių būklę.
„Ši nauja hipotezė įprasmina daugelį ankstesnių stebėjimų literatūroje ir išsprendžia prieštaravimus tarp įprastų Alzheimerio ligos priežastį aiškinančių hipotezių“, – rašo tyrėjai.
Ši perspektyva gali kitaip įvertinti ir klinikinių tyrimų rezultatus: dalis terapijų, nukreiptų į Alzheimerio ligą, nuvylė, o kai kurie darbai parodė, kad amiloido beta plokštelių sumažinimas nebūtinai atkuria svarbiausias smegenų funkcijas.
Ilgainiui, jei šias išvadas patvirtins tolesni tyrimai, jos galėtų nukreipti pastangas kuriant veiksmingesnį gydymą. Alzheimerio liga sudaro iki 70 proc. demencijos atvejų, o patikimo išgydymo šiuo metu nėra.
Įdomu tai, kad naujesni tyrimai su gyvūnais leidžia įtarti, jog ličio preparatai gali turėti apsauginį poveikį, padėdami stabilizuoti mikrovamzdelius.
Todėl viena iš galimų krypčių ateityje galėtų būti terapijos, saugančios mikrovamzdelius – užuot vien tik siekus sumažinti baltymų sankaupas, kaip dažniausiai daro daugelis iki šiol kurtų Alzheimerio ligos gydymo metodų.
„Šis tyrimas padeda susieti daugelį rezultatų, kurie anksčiau atrodė nesusiję“, – teigia Julianas. „Jis suteikia aiškesnį vaizdą, kas gali vykti negerai neuronų viduje ir nuo ko galėtų prasidėti nauji gydymo būdai.“
Tyrimas publikuotas žurnale PNAS Nexus.
